Enfermedad de Krabbe

Definición

La Leucodistrofia de Krabbe lleva el nombre del pediatra danés Knud Krabbe que lo definió en 1916.

Es una enfermedad genética causada por el déficit de una enzima lysosomale que se produce en el catabolismo de un constituyente lipídico principal de la mielina, del galactocérébroside (o galacto-sylcéra).

La enfermedad se caracteriza por una desmielinización del sistema nervioso central y periférico que implica un ataque neurológico puro. Comienza en una mayoría de caso durante el primer año de vida y es rápidamente progresiva; pero un principio más tardío, en el niño, el adolescente o el adulto, es posible.

Transmisión

La frecuencia de la enfermedad parece ser del orden de 1/150 000 nacimientos en Francia. La transmisión se hace según el método autosomico recesivo. La enfermedad alcanza pues también a muchachas y a muchachos. Los padres son uno y otro heterocigoto (tienen para el gen un alelo normal y un alelo transferido); a cada embarazo el riesgo es del 25% tener a un niño alcanzado y del 50% de tener un niño heterosis. Una persona heterosis (portadora) no presenta ninguna anomalía clínica.

Manifestaciones clínicas

La forma infantil &laqno; clásica “, irritante-hipertónico, representa 85 al 90% de los casos.” La edad de principio media se sitúa hacia 4 meses (entre 1 y 7 meses generalmente). El desarrollo psicomotor de los niños es normal o muy poco perturbado hasta la aparición primeros síntomas.

La fase 1 es caracterizada por una irritabilidad creciente, de los llantos inexplicados, una sensibilidad anormal a los ruidos, al contacto físico y a la luz, y accesos de fiebre. La hipertensión (tiesura anormal de los miembros) es precoz, el desarrollo psicomotor que luego disminuye.

Bastante rápidamente la fase 2 se alcanza con una posición en opisthotonos (rechazo de la cabeza detrás), una flexión hipertónica de los brazos y manos y una extensión de las piernas y pies característica. Crisis convulsivas pueden aparecer. Se suprimen los reflejos tendineux ostéo. Un deterioro de la visión aparece.

A la fase 3, el niño no reacciona ni a la luz ni al ruido. La tiesura desaparece. El estado se empeora de manera ineludible en algunos meses, a veces algunos años. Se describieron otras formas con principio precoz en raros casos.

Las formas a principio tardío son de diagnóstico difícil ya que los síntomas son variables según los casos. Parecen más frecuentes en Europa del Sur, en particular en Sicilia. Las primeras señales son desordenes a menudo de la marcha (paraparésie espástico generalmente, a veces planteamiento ataxique), un hemiplágio y un deterioro de la visión. No existe neuropatía siempre periférica asociada. El deterioro mental es variable y generalmente ausente en las formas del adulto. La evolución es más o menos lenta.

Hay que señalar que se observaron algunas formas clínicas diferentes en una misma hermandad.

Diagnóstico

Se basa en la determinación de la actividad de la enzima galactosylcérami posible sobre leucocitos aislados a partir de una extracción de sangre. La dosificación es compleja y es realizada por laboratorios especializados. Es deseable confirmar el diagnóstico sobre células en cultura obtenidas a partir de una minúscula biopsia de piel. Algunos exámenes complementarios pueden proponerse: IRM, escáner, electromiograma, punción del líquido raquídeo céfalo

El diagnóstico prenatal es posible. Generalmente realizado entre 10 y 12 semanas de embarazo, da una respuesta generalmente en menos de una semana, con confirmación en cinco semanas. No obstante, debe estar precedido por un estudio de la actividad enzimática en los dos padres. En efecto, en un reducido número de familias, uno de los padres tiene una actividad muy baja del galactosylcérami. La diferenciación entre este “pseudo déficit” (sin significado patológico) y un “verdadero déficit” (caso del niño alcanzado) requiere una estrategia más compleja para diagnóstico prenatal.

Se describió el gene del galactosylcérami se clonó en 1993 de numerosos cambios y el diagnóstico de la enfermedad sigue siendo enzimático. Sin embargo, dos cambios son relativamente frecuentes (constituyendo en Francia 65% de los alelos) y merecen buscarse sistemáticamente en los enfermos. En efecto, su puesta en evidencia permite ofrecer una detección fiable de los heterocigotos en un número no desdeñable de familia.

Fisiopatología

La enzima deficitaria en la enfermedad de Krabbe participa en el catabolismo de un lípido de la mielina, el galactocérébroside o galactosylcéra, sintetizada por deloligodendrocito en el sistema nervioso central y por la célula de Schwann a nivel periférico. De manera paradójica, se observa en el cerebro de los enfermos una concentración global anormalmente baja de este lípido.

Trabajos hechos en la enfermedad humana luego sobre los modelos animales (ratón, perro, mono) pusieron de manifiesto que un metabolita citotóxico (psycho), normalmente produce en estado de rastros e inmediatamente deteriorado, se acumula e implica una muerte rápida de los oligodendrocytes y en consecuencia un paro precoz y definitivo del proceso de mielinización. Por lo tanto, la síntesis de galactosylcéra se detiene también, explicando la ausencia de acumulación aparente. Las “células glóbulos” de origen macrophagique patognomónico del afecto son inducidas por del galactosylcéramide no deteriorado y las soas en realidad la única sede de la sobrecarga. Si la implicación del psycho parece innegable, otros factores, en particular inmunitarios, parecen desempeñar un papel. Muchos puntos de la fisiopatología del afecto siguen siendo indeterminados.

Tratamiento

No existe tratamiento específico hoy.

Se intentó un injerto de tuétano allogénico en raros pacientes. Se obtuvieron algunos resultados alentadores (estabilización del estado) en pacientes afectados por formas tardías de la enfermedad de Krabbe. Es en cambio completamente ineficaz en las formas infantiles clásicas.

Por último, no existe tratamiento enzimático sustitutivo directo.

Pruebas de terapia genética en el ratón “Twitcher” y los otros modelos animales se vuelven posibles hoy. En cualquier caso, la terapia deberá producir muy precozmente habida cuenta del mecanismo particular del ataque mielínico en de leucodistrofia.

Tags: Enfermedad de Krabbe, LEUCODISTROFIAS, tipos de leucodistrofias

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